Introducción:
Los linfomas son un grupo heterogéneo de tumores malignos de células B, Células T y, rara vez, células natural killer (NK) que generalmente se originan en los ganglios linfáticos, pero pueden afectar a cualquier órgano del cuerpo (1).
A diferencia de otros tipos de cáncer, la neoplasia maligna denominada "linfoma" consiste de casi 80 fenotipos. Porque cada subtipo de linfoma exhibe matices únicos en su historia natural, consideraciones terapéuticas, y pronóstico, establecimiento inequívoco del subtipo preciso del linfoma es de suma importancia en un paciente recién diagnosticado. (1)
Se reconocen dos grupos de linfomas: linfoma Hodgkin y linfoma no Hodgkin. Aunque ambos surgen más comúnmente en los tejidos linfoides, el linfoma Hodgkin se distingue por la presencia de células Reed Sternberg, que generalmente son muy superadas en número por las células inflamatorias no neoplásicas. El biológico comportamiento y tratamiento clínico del linfoma Hodgkin también son diferentes de los de los LNH, haciendo la distinción de importancia práctica. (2)
Epidemiología:
El linfoma no Hodgkin (LNH) es un tejido heterogéneo y un tumor maligno molecular que se origina en los linfocitos B y T. Es el décimo cáncer más común y la undécima causa principal de cáncer muertes en el mundo. Anualmente, se diagnostican 287,000 nuevos casos de LNH en todo el mundo. (3)
Las tasas de incidencia y mortalidad en los hombres son más observables que en las mujeres y se ha observado una alza entre las personas mayores. (3) Hay algunos notables excepciones a esta tendencia general, sin embargo, con el linfoma linfoblástico ocurre con mayor frecuencia en niños, linfoma de Burkitt en el grupo de edad de 20 a 64 años y linfoma mediastínico primario de células B desarrollar a una edad promedio de 35 años. (1)
Clasificación:
La clasificación de la OMS identificó varias categorías principales, incluidas las neoplasias precursoras linfoides, neoplasias de celulas B maduras, neoplasias de celulas T y NK y linfoma de Hodgkin. (1)
Los fenotipos más prevalentes distinguibles por patólogos según el sistema de clasificación actual de
la OMS (1):
A. Linfomas de células B (~ 88% de todos los linfomas no Hodgkin [NHL])
1. Linfomas difusos de células B grandes (30%)
Linfoma de células B grandes rico en células T
Linfoma primario difuso de células B grandes del sistema nervioso central sistema
Linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes
Virus de Epstein-Barr (VEB): linfoma difuso de células B grandes positivo de los ancianos
Linfoma difuso de células B grandes que surge en el virus del herpes humano VHH -8 enfermedad de Castleman multicéntrica asociada
Linfomas difusos de células B grandes con características que simulan linfoma de Hodgkin
2. Linfoma folicular (25%)
3. Linfoma extranodal de la zona marginal de la mucosa asociada tejido linfático (linfoma MALT) (7%)
4. Linfoma linfocítico pequeño-linfocítico crónico leucemia (7%)
5. Linfoma de células del manto (5%)
6. Linfoma primario de células B mediastínicas primarias (tímicas) (3%)
7. Linfoma linfoplasmacítico: macroglobulinemia de Waldenström (<2%)
8. Linfoma nodal de la zona marginal de células B (<1.5%)
9. Linfoma esplénico de la zona marginal (<1%)
10. Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar (<1%)
11. Linfoma intravascular de células B grandes (<1%)
12. Linfoma de derrame primario (<1%)
13. Linfoma primario del centro folicular cutáneo (1%)
14. Linfoma de Burkitt: leucemia de Burkitt (1,5%)
15. Linfoma plasmoblástico (<1%)
16. Granulomatosis linfomatoide (<1%)
B. Linfomas de células T y asesinas naturales (NK) (~ 12% de todos los LNH)
1. Linfoma extraganglionar de células T o NK
2. Linfoma de células T asociado a enteropatía
3. Linfoma hepatoesplénico de células T
4. Linfoma de células T tipo paniculitis subcutánea
5. Linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary y micosis fungoide)
6. Linfoma cutáneo primario de células γδT
7. Linfoma anaplásico de células grandes
8. Linfoma angioinmunoblástico de células T
9. Linfoma primario de células T no especificado
C. Trastornos linfoproliferativos asociados a la inmunodeficiencia.
1. Linfoma asociado al VIH
2. Trastorno linfoproliferativo postrasplante
3. Linfoma asociado con un trastorno inmunitario primario. (1)
Factores etiológicos:
Se ha observado una mayor incidencia de linfoma, especialmente entre agricultores y jardineros, carpinteros, barberos y peluqueros, posiblemente por exposición a solventes orgánicos, especialmente al tricloroetileno (TCE), un solvente utilizado en muchos industrias. La mayor incidencia en trabajadores agrícolas puede atribuirse a la exposición a una variedad de agentes, incluidos los organoclorados, organofosforados y herbicidas fenoxiácidos.(1)
Pequeños pero significativos aumentos en el linfoma están asociados con exposición a la radiación. (1)
Fisiopatología:
Para comprender cómo se desarrolla un linfoma debe de comprenderse cómo es que maduran las células B. Durante el desarrollo normal de las células B proveniente de los tejidos linfoides centrales como la médula y el timo, durante esta maduración ocurre un ensamblaje de las cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas. Durante este proceso pueden ocurrir translocaciones cromosómicas, dichas translocaciones resultan en la activación de un protooncogen.
Una vez que los linfocitos B han madurado, migran hacia el tejidos linfoides periféricos (sangre, bazo, ganglios linfáticos, y tejido linfoide asociado a la mucosa). Se produce la activación normal de las células B en el centro germinal de los ganglios linfáticos cuando los linfocitos T activan células B maduras.
Durante la reacción del centro germinal, los centroblastos (células B que se dividen rápidamente con un núcleo no escindido) en la zona oscura del centro germinal se expanden rápidamente en respuesta a antígenos específicos de células T circundantes y las células dendríticas foliculares. Los centroblastos entran periódicamente en la zona blanca donde se convierten en centrocitos (sin dividir las células B con un núcleo escindido), que eliminan antígeno de las células dendríticas foliculares y presentarlo a Células T.
Los centrocitos pueden volver a centroblastos, o diferenciarse en células B de memoria o células plasmáticas. Durante esta reacción del centro germinal, las células se someten a dos modificaciones distintas a su ADN: cambio de clase recombinación, por lo que la clase de cadena pesada de inmunoglobulina puede cambiar de IgM a IgG, IgA o IgE; e hipermutación somática, en la que la variable la cadena ligera de inmunoglobulina (IgV) muta, por lo tanto modificando la afinidad de una población de células B por un antígeno particular. Estas modificaciones genéticas normales son un mecanismo por el cual el daño del ADN puede conducir a linfoma, y también permiten que los subtipos puedan ser divididos en linfomas no Hodgkin con y sin mutaciones de IgV. (4)
Evaluación:
Se requiere una historia clínica completa y un examen físico en todos los pacientes con linfoma para determinar la distribución de linfadenopatía, enfermedad extranodal y trastornos funcionales de los sistemas de órganos afectados. (1)
Es importante documentar si el paciente tiene fiebre (es decir, temperatura> 38 ° C durante 3 días consecutivos), sudoraciones nocturnas, o desgaste metabólico que resulta en la pérdida de más del 10 por ciento del peso dentro de los 6 meses anteriores. La presencia de tales síntomas se denominan síntomas "B".
Durante el examen físico, todos los ganglios linfáticos > 1,5 cm, deben registrarse. Los ganglios involucrados típicamente son indoloros, firmes y gomosos. La garganta debe ser examinada por afectación del tejido linfoide orofaríngeo (anillo de Waldeyer). Los linfomas agresivos con mayor probabilidad involucran sitios extranodales, como el piel y SNC. (1)
Cualquier órgano puede ser el sitio primario del linfoma no Hodgkin. Sin embargo, el tracto gastrointestinal es el sitio extranodal más frecuente en el linfoma no Hodgkin, y el estómago es la parte más frecuentemente implicada de tracto gastrointestinal. (4)
Diagnóstico:
La prueba más importante en un paciente con linfoma es una biopsia de tejido afectado. En la mayoría de los casos, esto debería ser una escisión biopsia de ganglios linfáticos o biopsia incisional generosa de un sitio extraganglionar. Cuando los únicos sitios de afectación de la enfermedad son profundos en el tórax o pelvis, dificultando la biopsia del ganglio escisional, una biopsia con aguja gruesa obtenido con la ayuda de una guía de ultrasonido o TC puede ser adecuado. (1)
La aspiración con aguja fina sola nunca debe usarse como suela método para establecer el diagnóstico inicial de linfoma, porque el subtipo preciso de linfomas requiere un examen de tejido
arquitectura, no simplemente examen citológico de células aisladas. Las biopsias debe someterse a un examen microscópico, citometría de flujo, examen inmunohistoquímico de secciones de tejido fijos, e hibridación citogenética / interfase fluorescente in situ (iFISH). (1)
Estadificación:
El linfoma no Hodgkin se estadifica con el sistema de clasificación Ann Arbor, que fue diseñado
originalmente para el linfoma Hodgkin en 1971 (4)
Se utiliza la TC para evaluación de la enfermedad arriba y debajo del diafragma, reemplazando la radiografía de tórax, linfangiografía y laparotomía de estadificación.
Estadio I: Implicación de un ganglio linfático o un órgano o sitio extraganglionar (IE)
Estadio II: Implicación de dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma, o afectación localizada de un sitio u órgano extraganglionar (IIE) y una o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma
Estadio III: Implicación de las regiones de los ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma, que podrían ser acompañado de afectación localizada de un órgano o sitio extraganglionar (IIIE) o bazo (IIIS) o ambos (IIISE); el bazo se considera nodal.
Estadio IV: Uso difuso o afectación diseminada de uno o más órganos extranodales distantes con o sin afectación de ganglios linfáticos asociados.
* A Ausencia de síntomas B * B Presencia de síntomas B (4)
Entre los tipos de linfomas los de importancia clínica son:
Linfoma folicular:
Se debe a una "sobreexpresión" de la proteína BCL2, el cual es un inhibidor de la apoptosis y contribuye a la supervivencia celular. Se debe a una proliferación de células que corresponden a las células normales del centro germinal marcadores (BCL6, CD10), y demuestra una arquitectura folicular, impartido por agregados nodulares de células dendríticas foliculares CD21 positivas. (1)
El 90 por ciento del linfoma folicular demuestra la t (14; 18) (q32; q21). (1)
Morfología: Se verá un patrón nodular en los ganglios linfáticos y las células predominantes son centrocitos, que se muestran como células más grandes que los linfocitos que tienen muescas prominentes e inflexiones lineales. Los centrocitos están mezclados con numerosos centroblastos. En la mayoría de los tumores las mitosis son poco frecuentes y no se observan células que experimentan la apoptosis. (2)
Se divide en 3 grados, según el número de centroblastos: (1)
Grado 1: 0–5 centroblastos por campo microscópico (Es el más común)
Grado 2: > 15 centroblastos por campo microscópico
Grado 3: 6-15 centroblastos por campo microscópico
Grado 3A mezcla de centroblastos y centrocitos
Grado 3B láminas sólidas de centroblastos
Clínicamente existe una linfadenopatía generalizada indolora. La médula ósea está involucrada en el 80% de los casos. La vida media de supervivencia es de 10 años, no es curable y los fármacos citotóxicos y rituximab (anti-CD20 anticuerpo) se utilizan solo para pacientes con tumores de gran tamaño o sintomáticos. Progresa a linfoma difuso de células B grandes en un 30%-40% de las veces. (2)
Linfoma de células del manto:
Se conforma de células que asemejan a células B de la zona del manto.
Constituye aproximadamente el 6% de todos los LNH y se presenta principalmente en hombres mayores de 50 años. Translocación (11; 14) que fusiona el gen ciclina D1 con el locus IgH.
La superficie expresa IgM e IgD, el antígeno de células B CD20 y CD5, y contienen altos niveles de proteína ciclina D1.
Morfología: Cuando afecta a los ganglios linfáticos, lo puede hacer presentando un patrón de forma difusa o vagamente nodular. Los centros de proliferación están ausentes. Las células tumorales generalmente son un poco más grandes que los linfocitos normales y tienen un núcleo irregular, nucleolos discretos, y escaso citoplasma.
La médula ósea y la sangre periférica se encuentran afectadas en un 20%.
Cuando aparece en el tracto gastrointestinal se manifiesta como nódulos submucosos multifocales que groseramente se parecen a pólipos (poliposis linfomatoide).
Clínicamente los pacientes presentaron fatiga y linfadenopatía. Enfermedad generalizada que involucra la médula ósea, el bazo, el hígado y (a menudo) el tracto gastrointestinal.
Estos tumores son moderadamente agresivos e incurables. La mediana de supervivencia es de 4 a 6 años. (2)
Linfoma de la zona marginal extranodal.
Es un linfoma indolente de células B, que surge con mayor frecuencia en los tejidos epiteliales, como el estómago, las glándulas salivales, los pequeños y intestino grueso, pulmones, órbita y seno.
Expresa CD20 e inmunoglobulina de superficie, generalmente IgM.
Se desarrolla en tejidos donde hubo persistencia de inflamación crónica desencadenada por trastornos autoinmunes (como la glándula salival en Sjögren síndrome y la glándula tiroides en la tiroiditis de Hashimoto) o que son los sitios de infección crónica (como H. gastritis por pylori).(2)
Se dividen en tres tipos distintos basados en el sitio de presentación:
Linfomas extranodales de la zona marginal del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT)
Linfomas de la zona marginal esplénica
Linfomas de la zona marginal nodal (1)
Morfología:
Las células B clonales se infiltran característicamente en el epitelio de tejidos involucrados, se acumulan en pequeños agregados que se denominan “lesiones linfoepiteliales”, las cuales presentan abundante citoplasma pálido o exhibe diferenciación de células plasmáticas, las cuales son características pero no patognomónicas. (2)
Se descubren incidentalmente en estudios por imagen, como hinchazón del tejido afectado . Cuando se localizan, a menudo son curados por escisión simple seguida de radioterapia o en el caso de H. pylori, el uso de antibióticos ocasionar una regresión de la neoplasia.(2)
Linfoma difuso de células B grandes
Es el tipo más común de linfoma en adultos, representa aproximadamente el 35% de LNH en adultos.
Un tercio presenta reordenamientos en el gen BCL6, ubicado en 3q27, y una fracción aún mayor de tumores tiene un punto de activación mutaciones en el promotor BCL6. 30% de los tumores tienen una translocación (14; 18) involucrando el gen BCL2. Expresan la célula B antígeno CD20. Muchos también expresan IgM de superficie y / o IgG.
La edad media de presentación es de unos 60 años, el linfoma difuso de células B grandes puede ocurrir a cualquier edad; constituye aproximadamente el 15% de los linfomas infantiles.
Morfología:
Células grandes con abundante citoplasma asociado con fibrosis difusa. (1)
Las células neoplásicas son grandes, al menos tres o cuatro veces el tamaño de los linfocitos en reposo. Los contornos nucleares son redondos u ovalados, con cromatina dispersa, varios nucleolos distintos y modestos predominan en el citoplasma pálido.
En otros las células tienen un núcleo vesicular redondo o multilobulado, uno o dos nucleolos prominentes colocados en el centro y abundantes citoplasma pálido o basófilo.
Las células tumorales anaplásicas e incluyen células gigantes tumorales que se asemejan a las células RS, las células malignas del linfoma de Hodgkin.
Clínicamente presenta un rápido agrandamiento, a menudo masa asintomática en uno o varios sitios. El tracto gastrointestinal es el sitio extranodal que más comúnmente está afectado.
Sin tratamiento son agresivos y fatales. Con quimioterapia combinada intensiva e inmunoterapia anti-CD20, se logran remisiones completas en 60% a 80% de la pacientes;50% permanecen libres de enfermedad y parecen estar curados. (2)
Linfoma de Burkitt:
Es endémico en partes de África y ocurre esporádicamente en otras áreas geográficas. Histológicamente los tipos son idénticos pero existen diferencias clínicas y virológicas, está altamente asociado con translocaciones que involucran el gen MYC en el cromosoma 8, debido a esta asociación se dice que el linfoma de Burkitt es el tumor humano de más rápido crecimiento.
Translocaciones asociadas a con el gen IgH en el cromosoma 14, también se han encontrado translocaciones que involucran los loci de cadena ligera κ o λ también son observados.
Las células tumorales son infectadas latentemente con EBV. Expresan IgM de superficie, el marcador de células B CD20 y el centro germinal de células B marcadores CD10 y BCL6.
Afectan principalmente a niños y adultos jóvenes. El linfoma de Burkitt representa aproximadamente
el 30% de los niños con LNH. surge en sitios extranodales.
Morfología:
Células tumorales son de tamaño intermedio y típicamente tienen forma redonda o núcleos ovales y
de dos a cinco núcleos distintos de cantidad moderada de citoplasma basofílico o anfofílico que a
menudo contiene pequeñas vacuolas llenas de lípidos (una característica apreciada en los frotis).
Presencia de numerosos macrófagos tisulares que contienen restos nucleares ingeridos.
Los macrófagos benignos a menudo están rodeados por un claro espacio, creando un patrón de "cielo estrellado".
Clínicamente los tumores endémicos a menudo se manifiestan como masas maxilares o mandibulares, mientras que los esporádicos se presentan como masas abdominales, tumores que involucran intestino, retroperitoneo y ovarios.
El linfoma es altamente agresivo; sin embargo, con regímenes de quimioterapia muy intensivos, la mayoría de los pacientes pueden ser curados. (2)
Linfoma linfoplasmocítico
Es una neoplasia de células B de adultos mayores que generalmente se presentan en el sexto o séptimo década de la vida. El componente de las células plasmáticas segrega IgM monoclonal, a menudo en cantidades suficientes para causar un síndrome de hiperviscosidad conocido como macroglobulinemia de Waldenström. Está asociado a mutaciones adquiridas en MYD88.
El componente linfoide expresa Marcadores de células B como CD20 e inmunoglobulina de superficie
células plasmáticas segrega la mismo inmunoglobulina que se expresa en la superficie de la células
linfoides, la inmunoglobulina secretada es una IgM.
Morfología:
La médula contiene un infiltrado de linfocitos. Células y linfocitos plasmocitoides en proporciones variables, a menudo acompañado de hiperplasia de mastocitos.
Algunos tumores tienen población de células linfoides más grandes con más células nucleares
vesiculares cromatina y nucleolos prominentes.
Schiff-positivo. Las inclusiones que contienen inmunoglobulina se ven con frecuencia en el citoplasma (cuerpos de Russell) o en el núcleo (cuerpos de Dutcher) de algunas de las células plasmáticas.
Se disemina a los ganglios linfáticos, bazo e hígado. Infiltración de las raíces nerviosas, las meninges
y, más raramente, el cerebro.
Clínicamente presentan síntomas inespecíficos que incluyen debilidad, fatiga y pérdida de peso. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen linfadenopatía, hepatomegalia y esplenomegalia. La anemia es causada por infiltración a la médula. Alrededor del 10% de los pacientes tiene hemólisis autoinmune causada por aglutininas frías, IgM anticuerpos que se unen a los glóbulos rojos a temperaturas de menos de 37 ° C.
La mediana de supervivencia son 4 años. El tratamiento se basa en fármacos quimioterapéuticos e inmunoterapia con anti-CD20 anticuerpos. (2)
Micosis fungoide y síndrome de Sézary
Tumores de células T neoplásicas CD4 + que se encuentran en la piel, es un linfoma cutáneo de células T. Es un trastorno inespecífico que se presenta con erupción eritrodérmica que progresa con el tiempo a una placa y luego a una fase tumoral.
Morfológicamente:
Neoplasias de Células T, a menudo con una apariencia cerebriforme producida por prominente marcaje de las membranas nucleares que se infiltra en epidermis y dermis superior.
Clínicamente se presenta una eritrodermia exfoliativa generalizada y células tumorales (Sézary células) en sangre periférica.
La micosis fungoide de fase temprana a menudo sobrevive por muchos años, mientras que los pacientes con enfermedad tumoral, visceral o síndrome de Sézary sobreviven en promedio de 1 a 3 años. (2)
Linfomas de No Hodgkin de Célula T madura y célula
Las células T y las células NK comparten varios inmunofenotípicos y funcionales características. Estos linfomas representan del 10 al 15% de los linfomas no Hodgkin.
Es un grupo heterogéneo de neoplasias, el subtipo más común es el linfoma periférico de células T (PTCL) no especificado de otra manera.
Crecen en un patrón difuso que borra la arquitectura normal del ganglio o, más raramente, muestran
expansión de las áreas interfoliculares. Mezcla de células de tamaño grande a intermedio y casos ocasionales que muestran células predominantemente pequeñas.
El tipo de célula no tiene relevancia pronóstica.
Por inmunofenotipo no se puede probar la clonalidad como en los linfomas de células B, pero la
evidencia de un fenotipo aberrante de células T apoya el diagnóstico de linfoma de células T. (1)
Leucemia de células peludas
Es una neoplasia de células B inusual que se caracteriza por la presencia de proyecciones citoplasmáticas finas parecidas a pelos.
Las células expresan marcadores de células B (CD20), inmunoglobulina de superficie y CD11c y CD103 también presentan mutaciones activadoras en la serina / treonina quinasa BRAF.
Se presenta principalmente en hombres mayores.
Clínicamente habrá infiltración de la médula ósea y bazo. La esplenomegalia, a menudo masiva, es la más común. Pancitopenia, resultante de infiltración de médula y secuestro esplénico, se ve en más de la mitad de los casos y se pueden identificar "células pilosas" dispersas en el frotis de sangre periférica.
Como tratamiento se usa agentes quimioterapéuticos, particularmente nucleósidos de purina y si este falla se utilizan inhibidores de BRAF.
Linfoma periférico de células T
Constituye aproximadamente el 10% de los LNH en adultos.
Son tumores agresivos que responden mal a la terapia. Además, debido a que estos son tumores de
células T funcionales, los pacientes a menudo sufren síntomas relacionados a productos inflamatorios
derivados de tumores, incluso cuando la carga tumoral es relativamente baja.
Tratamiento:
Según la Guía de práctica clínica, se divide el tratamiento para los linfomas de no hodgkin en dos grupos (5):
Tratamiento de linfomas indolentes
Tratamiento de linfomas agresivos
Tratamiento de linfomas indolentes:
Pacientes en estadio I-II sin enfermedad voluminosa y sin factores de riesgo, dar radioterapia locorregional u observación en casos seleccionados
Pacientes en estadio I-II sin enfermedad voluminosa y con factores de riesgo se les proporciona quimioterapia con o sin inmunoterapia o quimioterapia más radioterapia.
Pacientes con estadios II con enfermedad voluminosa o estadios III-IV, administrar R-CHOP o R-CVP, FR o R-FMD o R (Monoterapia) o Clorambucil (solo en casos seleccionados).
Linfomas indolentes: mantenimiento con rituximab indicado bajo estudios clínicos.
El mantenimiento con interferón alfa tres veces a la semana por un año, cuando no se disponga de Rituximab. (5)
Tratamiento de linfomas agresivos:
Pacientes en estadios I-II sin enfermedad voluminosa y sin otros factores de riesgo: inducción R-CHOP x 3 ciclos más radioterapia locorregional (30-36 Gy) ó R-CHOP x 6-8 ciclos cuando la radioterapia está contraindicada o no es disponible.
Estadios III-IV + IPI ajustado a la edad: R-CHOP 6-8 ciclos o esquemas intensificados (R-CHOP , R-CHOEP o R-CHOP intensificado).
En pacientes con IPI de riesgo bajo con enfermedad voluminosa: R-CHOP vs CHOP disminuye el riesgo, pero no elimina la sobrevida libre de enfermedad.
Linfomas agresivos en remisión completa: Terapia de consolidación. (5)
Bibliografía:
1. Lichtman, M. A., Kaushansky, K., Prchal, J. T., Levi, M. M., Burns, L. J., & Armitage, J. (2017). Williams hematology. McGraw Hill Professional.
Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2017). Robbins basic pathology e-book. Elsevier Health Sciences.
Farmanfarma, K. K., Kiasara, S. H., Hassanipour, S., & Salehiniya, H. (2020). NON-HODGKIN'S LYMPHOMA IN THE WORLD: AN EPIDEMIOLOGICAL REVIEW. World Cancer Research Journal, 7, 6.
Shankland, K. R., Armitage, J. O., & Hancock, B. W. (2012). Non-Hodgkin lymphoma. The Lancet, 380(9844), 848–857. doi:10.1016/s0140-6736(12)60605-9
Guia de practica clinica. Linfoma de no Hodgkin en el Adulto. Secretaria de salud Mexico (2009).