Es el tumor maligno sólido más común en los niños.
La edad más común de presentación es a los 18 meses y afecta de la misma forma a niñas como a niños.
85% De los pacientes son menores de 4 años, 8% tendrán hasta 9 años y sólo 1.5% hasta 1 5 años
Genética
La mayoría de los neuroblastomas son esporádicos, sólo entre el 1.5 y 2% de ellos son familiares. Fue hasta en 2008 cuando se encontró que la mayoría de los casos familiares estaban relacionados al gen ALK (un receptor de tirosina cinasa relacionado a la leucemia).
Las mutaciones de pérdida de función germinal del gen PHOX2B (que codifica la proteína 2B homeobox del mesodermo y es un regulador maestro del desarrollo de la cresta neural) predispone a la mayoría de los neuroblastomas sindrómicos, los cuales se acompañan de el síndrome de hipoventilación central congénita o la enfermedad de Hirschsprung.
La mayoría de los genes de mayor penetrancia relacionados al neuroblastoma, pueden ser adquiridos de novo o incluso heredados, en particular cada uno confiere un riesgo relativo de en promedio 1.5 a 2.5, pero cuando son múltiples o algunos casos en particular, los riesgos relativos pueden llegar hasta 50. En algunos casos estos genes confieren riesgos para otras neoplasias malignas en los supervivientes del neuroblastoma, sin embargo algoritmos de screening no se han desarrollado para darles un seguimiento adecuado.
Las mutaciones en ALK y PHOX2B causan la mayor parte de los neuroblastomas familiares debido a su gran penetrancia, pero son muy raros en la población en general; tienen un patrón de herencia mendeliana autosómica dominante. Se han identificado otros genes con mutaciones en la línea germinal que pueden predisponer al neuroblastoma (como TP53, NRAS y BRCA2), pero la relevancia clínica de muchas de estas mutaciones aún no se ha determinado. Varios polimorfismos comunes (como BARD1 o LMO1) que individualmente tienen un efecto relativamente pequeño sobre el inicio del tumor pueden cooperar para conducir a la tumorigénesis esporádica del neuroblastoma. El trabajo en curso es identificar alelos raros o de baja frecuencia; se predice que existen docenas, si no cientos de otros alelos, lo que podría explicar la heredabilidad del neuroblastoma.
Amplificaciones de MYC
N-MYC es un un regulador maestro de la transcripción, la mayoría de los genes conocidos pueden ser activados por éste. N-MYC afecta el comportamiento de las neoplasias al mantener un crecimiento sostenido, reprimir los genes que conducen a la diferenciación.
Las dianas transcripcionales de N-MYC que promueven la progresión del ciclo celular incluye: CDK4 (CICLINA DEPENDIENTE DE CINASA 4), CHK1 (proteína serina/treonina cinasa 1 proteína checkpoint del ciclo celular) ID2 (Inhibidor de la unión del DNA2) MCM (Proteína de mantenimiento microcromosómico) MYBL2 (proteína B relacionada con Myb) SKP2 (proteína 2 asociada a la quinasa de fase S); mientras que la quinasa 5 dependiente de ciclina (CDKL5) y la transglutaminasa tisular promueven la diferenciación.
Se ha demostrado que la amplificación de MYCN está asociada con la etapa avanzada del tumor y la progresión de la enfermedad (independientemente de la etapa de la enfermedad y la edad en el momento del diagnóstico). Es por ello que se utiliza como biomarcador de riesgo.
ALK
También se han demostrado mutaciones somáticas en ALK en el 14% de los neuroblastomas de alto riesgo. Debido a sus ubicaciones similares en 2p, ALK y MYCN pueden co-amplificarse
La base para la cooperación entre ALK y MYCN podría deberse a la activación mediada por ALK de la señalización de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), que conduce a la estabilización y al aumento de los niveles de N-MYC.
Alteraciones cromosómicas.
Casi todos los neuroblastomas de alto riesgo muestran alteraciones recurrentes del número de copias cromosómicas segmentarias; Se ha demostrado un aumento de 17q en más de la mitad de los casos de neuroblastoma y una pérdida de 1p en un tercio de los casos. Tanto la ganancia de 17q como la pérdida de 1p se correlacionan con la amplificación de MYCN y el mal pronóstico. La pérdida de 11q se ha demostrado en un tercio de los casos de alto riesgo, se correlaciona inversamente con la amplificación de MYCN y se asocia con una enfermedad de alto riesgo. Otras alteraciones cromosómicas segmentarias relativamente comunes en el neuroblastoma incluyen ganancias de 1q y 2p y pérdida de 3p, 4p y 14q
FISIOPATOGENIA
Durante el desarrollo, la cresta neural surge del tubo neural después del cierre del tubo. La especialización de las células de la cresta neural en una amplia gama de tipos de células contribuye a muchas estructuras anatómicas y ocurre a través de una transición epitelial a mesenquimatosa (un proceso por el cual las células pierden polaridad y tienen propiedades adhesivas reducidas), lo que permite que las células de la cresta neural se delaminen y migren desde el tubo neural. Una serie compleja de programas epigenéticos y transcripcionales regulan esta delaminación, migración y diferenciación, que implica la modificación de histonas, la metilación del ADN y la expresión de proteínas morfogenéticas óseas y factores de transcripción. Los factores de transcripción activados incluyen los de la familia SOX, que a su vez activan los reguladores transcripcionales de la proliferación y diferenciación celular. Las células de la cresta neural se pueden subdividir en cuatro tipos funcionales: vagal y sacro, craneal, cardíaco y del tronco. Las células de la cresta neural del tronco migran a la aorta dorsal, donde se diferencian en células progenitoras simpaticoadrenales, que finalmente dan lugar a células del sistema nervioso periférico, incluidos los ganglios simpáticos y la glándula suprarrenal, los principales sitios en los que surge el neuroblastoma.
Clínica:
Los signos y síntomas clínicos del neuroblastoma están directamente relacionados con la ubicación del tumor primario y los sitios de enfermedad metastásica. > 50% que ocurre en la médula de las glándulas suprarrenales (los tumores suprarrenales primarios bilaterales ocurren en <1% de todos los casos) la enfermedad localizada a menudo se presenta como un hallazgo incidental, los tumores abdominales grandes pueden causar hipertensión, distensión abdominal y dolor. Los tumores primarios en el cuello pueden causar daño al ganglio cervical, como el ganglio estelar, causando el síndrome de Horner. Los tumores que crecen en los ganglios simpáticos paraespinales pueden crecer a lo largo de los nervios espinales hacia la médula espinal y expandirse hacia los agujeros neurales, lo que puede conducir a la compresión de la médula espinal
50% de los tumores son adrenales, 16% en el mediastino, 1-3% en el cuello
La enfermedad metastásica se detecta en aproximadamente el 50% de los pacientes en el momento del diagnóstico, con frecuencia en los ganglios linfáticos regionales, la médula ósea y los huesos, pero las metástasis hepáticas y cutáneas son más comunes en los lactantes menores de 18 meses.
La metástasis puede causar dolor óseo, fiebre o pérdida de peso, y síntomas de palidez o sangrado por anemia y trombocitopenia.
Puede producirse dificultad respiratoria, trastornos de la coagulación o insuficiencia renal debido a la infiltración masiva de células tumorales en el hígado, particularmente en bebés pequeños antes de los 3 meses de edad.
En muy raros casos se podrán ver clínicas sindromáticas como lo son:
La hipersecreción de péptido intestinal vasoactivo por las células tumorales puede provocar diarrea acuosa profusa en algunos pacientes. Algunos pacientes con neuroblastoma desarrollarán OMS, un raro trastorno neurológico paraneoplásico caracterizado por opsoclono (movimientos oculares rápidos, involuntarios, conjugados multidireccionales), mioclono (espasmos breves e involuntarios de un músculo o un grupo de músculos), irritabilidad severa y ataxia cerebelosa.
Laboratoriales
Se pueden detectar niveles elevados de catecolaminas o metabolitos de catecolaminas como dopamina, ácido homovanílico (HVA) y / o ácido vanililmandélico (VMA) en la orina del 90% de todos los pacientes con neuroblastoma
Las cantidades relativas de metabolitos de catecolaminas en la orina están relacionadas con el grado de maduración celular de las células derivadas de la cresta neural tumoral, con niveles elevados de dopamina o una relación HVA / VMA asociada con una enfermedad biológicamente desfavorable. El aumento de los niveles de noradrenalina o adrenalina secretada por los tumores puede provocar hipertensión arterial. Los niveles plasmáticos de normetadrenalina, metadrenalina y metoxitiramina representan una alternativa conveniente a los marcadores de orina, ya que las muestras de orina adecuadas a veces son difíciles de obtener en bebés.
Histopatología
Los tumores neuroblásticos periféricos muestran diferentes grados de diferenciación morfológica: Neuroblastoma (compuesto predominantemente por células tumorales redondas pequeñas inmaduras), ganglioneuroblastoma (compuesto por células inmaduras y células tumorales con diferenciación neuronal terminal a células ganglionares) y ganglioneuroma (compuesto por células tumorales que muestran maduración con diferenciación neuronal terminal a células ganglionares)
Biopsia de niña de 3 años de edad: neuroblastoma indiferenciado 400x
A: El neuroblastoma está compuesto por células pequeñas, redondas y monomórficas con hipercromasia nuclear (pigmentación excesiva) que son características de las células malignas, cromatina granular (indicativa de tumores neuroendocrinos), micronúcleolos y citoplasma escaso que está dispuesto en láminas y nidos bien vascularizados. También se pueden observar células tumorales ligeramente más grandes con citoplasma más pálido y nucleolos prominentes. No se observa diferenciación ganglionar. El índice de mitosis-cariorrexis (MKI) es alto (> 4%).
B: La inmunohistoquímica muestra que las células tumorales son positivas para la sinaptofisina.
Biopsia de niño de 12 años con ganglioneuroblastoma
El área central muestra histología indicativa de neuroblastoma (parte c), con regiones de ganglioneuroma periférico (las flechas indican células ganglionares maduras; parte d). También se pueden observar regiones de neuropilo (denotado por *; parte e)
Comité Internacional de Patología del Neuroblastoma Terminología y criterios para tumores neuroblásticos I. Neuroblastoma (NB)
NB (prototipo) Tumor compuesto por componente neuroblastomatoso. El componente intermedio o foco / foco pequeño, disperso y poco demarcado del componente ganglioneuromatoso puede estar presente en el neuroblastoma diferenciado.
NB Indiferenciado.
Neuroblastos redondos pequeños, medianos o grandes que muestran falta de diferenciación o neuropil por microscopía de luz de rutina.
NB Indiferenciado del subtipo pleomórfico
Los neuroblastos son grandes, con núcleos pleomórficos, nucléolos prominentes y citoplasma moderado a abundante (algunas células pueden tener características rabdoides). Sin neuropilo
NB pobremente diferenciado
<5% de neuroblastos muestran diferenciación sincrónica hacia las células ganglionares
NB diferenciado
>5% de los neuroblastos muestran diferenciación sincrónica hacia las células ganglionares
Características de los neuroblastos en diferenciación:
Núcleo: aspecto vesicular progresivo y desarrollo del nucleolo
Citoplasma: aumento progresivo del citoplasma eosinofílico o anfofílico con o sin procesos citoplasmáticos. Maduración sincrónica de núcleo y citoplasma en un neuroblasto individual
Tres etapas arbitrarias superpuestas de maduración: Etapa temprana: ligera vesiculación del núcleo, con nucleolo pequeño, leve agrandamiento del citoplasma. Etapa intermedia: vesiculación progresiva del núcleo, nucleolo prominente definitivo, agrandamiento del citoplasma, de modo que el tamaño de la célula es 2 veces el tamaño del núcleo Etapa final: células ganglionares y células que se parecen mucho a las células ganglionares. Solo las células con características de etapas intermedias y finales de maduración se consideran en la determinación de la proporción de neuroblastos diferenciados para distinguir entre neuroblastoma mal diferenciado y diferenciado.
INPC terminología y criterios para tumores neuroblásticos II. Ganglioneuroblastoma
GNB prototipo: Tumor compuesto por una mezcla de componentes ganglioneuromatosos y neuroblastomatosos. El componente intermedio puede estar presente. Generalmente, el componente ganglioneuromatoso es superior al 50% del tumor
GNB Nodular clásico: Nódulos neuroblastomatosos (hemorrágicos) muy visibles con componente ganglioneuromatoso o con características de GNB, entremezclas en el tumor fuera del nódulo (s). En el examen microscópico hay una transición abrupta entre el nódulo neuroblastomatoso y el componente ganglioneuromatoso circundante (rara vez se puede ver la extensión focal del primero al último). El componente neuroblastomatoso es de tipo indiferenciado o poco diferenciado.
GNB Nodular atípico: El componente ganglioneuromatoso está presente como un borde delgado, en la periferia o en los tabiques del componente neuroblastomatoso predominante (no se ven nódulos en el examen macroscópico o microscópico)
GNB entremezclado: El tumor está compuesto predominantemente por componente gangliomatoso con focos microscópicos bien delineados de componente neuroblastomatoso.
INPC terminología y criterios III. Ganglioneuroma
GN prototipo: El tumor está compuesto primaria o exclusivamente por un componente ganglioneuromatoso.
GN inmaduro: Unos pocos focos dispersos y mal delineados que consisten en neuroblastos inmaduros, neuropilos "desnudos" y células ganglionares maduras están presentes en un tumor principalmente ganglioneuromatoso.
GN maduro: El tumor está compuesto exclusivamente por un componente ganglioneuromatoso. No hay evidencia de inmadurez o atipia en ninguno de los elementos celulares.
Caracterización genómica:
La biología molecular del tumor también se evalúa en el momento del diagnóstico y se usa habitualmente para obtener información pronóstica adicional. El estado de amplificación de MYCN se determina con frecuencia usando hibridación fluorescente in situ, pero también se puede evaluar usando otras técnicas moleculares. La amplificación MYCN se define como un aumento de más de cuatro veces en el número de señal MYCN en comparación con la sonda de referencia
Sistema internacional de estadificación del neuroblastoma
Etapa 1 Tumor localizado con escisión quirúrgica macroscópica completa y sin metástasis a los ganglios linfáticos ipsilaterales representativos que no estaban unidos al tumor. Etapa 2A Tumor localizado con escisión quirúrgica macroscópica incompleta y sin metástasis a los ganglios linfáticos. Etapa 2B Tumor localizado con o sin escisión quirúrgica macroscópica completa, con metástasis tumoral a los ganglios linfáticos ipsilaterales, pero no se observa metástasis tumoral en ningún ganglio linfático contralateral agrandado.
Etapa 3 Tumor unilateral no resecable que se infiltra a través de la línea media, con o sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales, o tumor unilateral localizado con metástasis en los ganglios linfáticos regionales contralaterales, o tumor en la línea media con infiltración bilateral o compromiso de los ganglios linfáticos. Etapa 4 Cualquier tumor primario con metástasis a ganglios linfáticos distantes y / u otros órganos, excepto como se define para la etapa 4S. Etapa 4S Tumor primario localizado (etapas 1, 2A o 2B) en pacientes <1 año de edad, con metástasis limitada a la piel, hígado o médula ósea (<10% de afectación tumoral)
La supervivencia de los pacientes con riesgo bajo e intermedio es excelente y se acerca al 90%. Se reduce significativamente a alrededor del 40% en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. La supervivencia disminuye a medida que aumenta la edad del niño, con una supervivencia cercana al 64% en niños de 0 a 4 años y a solo el 30% en niños de 5 a 9 años.
BIBLIOGRAFÍA:
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