INTRODUCCIÓN
Aunque la edad avanzada y ciertas afecciones comórbidas, como la diabetes mellitus y las enfermedades cardiovasculares, se han identificado como factores de riesgo de resultados adversos y muerte, el curso clínico individual puede ser altamente impredecible y dinámico, con un rápido deterioro de la afección respiratoria y hemodinámica.
Hasta ahora, se sabe muy poco sobre los hallazgos patológicos subyacentes a la presentación clínica de COVID-19 grave.En los últimos meses se han publicado solo unos pocos informes sobre muestras quirúrgicas y casos de autopsias, y la información detallada aún es limitada
El objetivo de este estudio detallado de autopsia fue desentrañar la base clínico-patológica de los resultados adversos en pacientes con un curso fatal de COVID-19 mediante la evaluación de los hallazgos macroscópicos y microscópicos en correlación con sus fenotipos clínicos.Utilizamos un enfoque sistemático diseñado prospectivamente para realizar las autopsias y estudiar los cambios en los órganos macro y microscópicamente y relacionarlos con las características clínicas clave.Además, proporcionamos una evaluación clinicopatológica integral y sistemática de la participación y el fracaso multiorgánico clave en COVID-19.
Métodos
Selección de casos y material de autopsia
El estudio fue diseñado prospectivamente, y todas las autopsias en pacientes con COVID-19 en nuestro hospital se realizaron de acuerdo con el mismo protocolo.
El Hospital Graz II es el segundo hospital público y académico más grande en la región de Estiria, Austria (1,2 millones de habitantes) y fue designado el centro COVID-19 de la región al comienzo del brote de la pandemia. Del 28 de febrero al 14 de abril de 2020, 242 pacientes con COVID-19 fueron tratados en nuestro hospital, de los cuales 48 murieron. La autopsia se realizó en 11 de los 48 pacientes fallecidos (23%), de los cuales 10 fueron seleccionados al azar; en 1 caso, el especialista en tratamiento intensivo solicitó autopsia. El número de pacientes seleccionados al azar para la autopsia fue influenciado por el número diario de pacientes fallecidos, junto con nuestras limitaciones de infraestructura, tiempo y personal. No hubo criterios de exclusión médica. De acuerdo con la ley federal de hospitales de Austria, una autopsia en un hospital público es obligatoria sin el requisito de un consentimiento informado de los familiares cuando la causa de la muerte no está clara, existe interés científico o público, o las autoridades sanitarias o un tribunal ordenan la autopsia. Sin embargo, se respetarían, si fuera posible, razones religiosas o un deseo explícito de los familiares de los pacientes de abstenerse de la autopsia. En este estudio, la autopsia se realizó de acuerdo con la ley debido a la causa desconocida de muerte, y al interés científico y público en una enfermedad nueva. No se obtuvo el consentimiento informado de las familias. Todos los procedimientos e investigaciones realizados se realizaron de acuerdo con los estándares éticos del comité de investigación institucional y con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores.
Todos los pacientes cumplieron con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para COVID-19.
Todos dieron positivo para el ARN del SARS-CoV-2 mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes o al ingreso a nuestro hospital.La información clínica se recuperó de los archivos electrónicos del sistema de información del hospital (MEDOCS) de la corporación del hospital de Estiria y fue revisada cuidadosamente por 2 de los especialistas en tratamiento de medicina interna.
Procedimiento de autopsia
Para reducir la probabilidad de transmisión del virus activo, las autopsias se realizaron a las 48 horas después de la muerte. Para las autopsias, utilizamos medidas de protección similares a las que se usan al cuidar a nuestros pacientes con COVID-19, de acuerdo con las pautas de la Organización Mundial de la Salud.
El mismo equipo realizó todas las autopsias.El procedimiento de autopsia fue consistente para todos los casos y consistió en la extirpación del sitio torácico y una técnica in situ modificada para el sitio abdominal.El cerebro fue disecado en solo 1 paciente, en quien se sospechaba una lesión cerebral.Durante la autopsia, se tomaron muestras de ARNS-CoV-2 de la faringe y de ambos pulmones (sistema bronquial), así como de la vesícula biliar y el colon.
Después de la fijación, los pulmones se diseccionaron sistemáticamente desde el ápice hasta la base y se procesaron múltiples muestras para el examen histopatológico (hematoxilina y eosina y tinciones especiales).
Hallazgos clínicos
La edad de los pacientes sometidos a autopsia varió de 75 a 91 años (mediana, 80,5 años; media, 81,5 años); 8 pacientes eran hombres y 3 mujeres. La duración de la enfermedad COVID-19 varió de 4 a 18 días (media, 8,5 días). Entre las enfermedades coexistentes, la hipertensión arterial (9 pacientes) y la diabetes mellitus tipo 2 (5 pacientes) fueron las más comunes, seguidas de la enfermedad cerebrovascular (antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico en 4 pacientes) y demencia (4 pacientes). Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad coronaria, antecedentes de enfermedad maligna (linfoma de Hodgkin y carcinoma de células de transición de la vejiga urinaria) también estaban presentes; 1 paciente tenía antecedentes de embolia pulmonar. El índice de masa corporal (IMC) solo se pudo evaluar en 3 de los 11 pacientes, pero el estado nutricional se evaluó rutinariamente durante la inspección del cuerpo antes de la autopsia. Dos pacientes fueron considerados obesos, de los cuales 1 tenía un IMC de 33 kg / m.2;los otros 9 se consideraron en buen estado nutricional, 2 de los cuales tenían un IMC de 27 kg / m2y 30 kg / m2.
Del grupo completo de 48 pacientes fallecidos (todos los cuales eran blancos), 30 eran hombres y 18 mujeres, con una edad media de 81,75 años (rango, 66 a 94 años); 14 tenían antecedentes de accidente cerebrovascular, 14 tenían enfermedad de las arterias coronarias, 21 tenían antecedentes de diabetes, 36 tenían hipertensión arterial, 11 tenían EPOC, 7 tenían embolia pulmonar y 12 tenían antecedentes de enfermedades malignas previas.
Debido a comorbilidades graves, 2 de los pacientes fueron tratados en la unidad de cuidados intensivos, incluida la ventilación mecánica invasiva; los otros fueron tratados en un hospital dedicado a enfermedades infecciosas, donde recibieron oxígeno y terapia nasal de alto flujo utilizando el sistema AIRVO 2.
Los hallazgos frecuentes fueron linfopenia; bajos valores de eosinófilos y monocitos; y recuento reducido de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito. Los niveles de proteína C reactiva, ferritina, procalcitonina, enzimas hepáticas y lactato deshidrogenasa fueron frecuentemente elevados.
La función renal fue con frecuencia anormal.
Los niveles de fibrinógeno y dímero D también se elevaron con frecuencia, pero el valor rápido, la relación internacional normalizada y el tiempo de tromboplastina parcial activada rara vez fueron anormales.
La radiografía de tórax se realizó en 9 pacientes y mostró características de neumonía bilateral (5 de 8 pacientes) o unilateral (3 de 8 pacientes);1 paciente no mostró cambios claros.
Notablemente, todos los pacientes recibieron terapia anticoagulante o antiagregante o una combinación de ambos. Dos pacientes recibieron terapia anticoagulante antes del ingreso debido a antecedentes de embolia pulmonar (1 paciente) y cirugía ortopédica reciente (1 paciente)
Se administró terapia antiagregante en 7 pacientes antes del ingreso debido a trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares. Los anticoagulantes recibidos antes o después del ingreso fueron exclusivamente a dosis profilácticas.
Uso de medicamentos concomitantes y relacionados con COVID-19
Hallazgos patológicos
pulmones
El peso varió de 420 ga 1460 g (promedio, 998 g) para el pulmón derecho y de 340 ga 1200 g (promedio, 795 g) para el pulmón izquierdo (los pesos normales para cada lóbulo pulmonar son 180 g ± 57 g, según lo determinado radiológica y postoperatoriamente.
Macroscópicamente, encontramos una apariencia similar en 9 de los pacientes, mostrando congestión bilateral masiva e hipóstasis. En los 2 pacientes restantes, los pulmones estaban bien ventilados, excepto por atelectasia e hipóstasis leve en los segmentos dorsobasales
Se observaron cambios enfisematosos moderados de manera difusa en todos los pulmones, con enfisema severo en 3 pacientes. El sistema bronquial contenía en la mayoría de los casos moco viscoso. La pleura fue discreta, excepto por las adherencias fibrosas en 7 pacientes, el derrame pleural estuvo ausente en todos menos 1 paciente que mostró 20 ml de derrame seroso. La característica más llamativa fue la presencia de material trombótico en las ramas de las arterias pulmonares en todos los casos.
Estos hallazgos variaron en extensión de focal a extensa, y los infartos pulmonares estaban presentes en todos menos 3 pacientes, se afectaron vasos de todos los tamaños, y el material trombótico a menudo era muy visible, particularmente después de la fijación con formalina del tejido pulmonar.
Una sección transversal a través del pulmón muestra trombosis masiva de arterias medianas a grandes (flechas). B. Una arteria periférica y sus ramas (flechas) son borradas por la trombosis, y la región suministrada está infartada (asteriscos). Tenga en cuenta los cambios enfisematosos en ambos pulmones (muestras fijadas con formalina).
Histológicamente, los pulmones mostraron un patrón heterogéneo de cambios, con diferentes etapas de daño alveolar difuso con edema, membranas hialinas y proliferación de neumocitos y fibroblastos
Se encontraron membranas hialinas en todos los casos y en áreas de proliferación mezcladas con neumocitos, macrófagos, linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos, fibroblastos y colágeno proliferados.
Se encontraron extensos cuerpos amiláceos en 4 pacientes.
Múltiples trombos estaban presentes en arterias pulmonares pequeñas a medianas, y la pared del vaso estaba parcialmente infiltrada por neutrófilos.
En 8 pacientes, el tejido pulmonar adyacente mostró hemorragia e infarto.
En 1 de estos pacientes, atendidos en la unidad de cuidados intensivos, el infarto mostró una demarcación reconocible en el examen macroscópico. Debido a que el material trombótico llenó la luz de las arterias pulmonares afectadas.
Algunos de los trombos no estaban fijados a la pared arterial ni histológicamente organizados por macrófagos o tejido de granulación y, por lo tanto, no tenían más de unas pocas horas. Otros mostraron infiltrados reactivos de neutrófilos.
Figura 2. Etapas del daño alveolar difuso. A. Temprano, con edema y membranas hialinas (aumento original, × 100). B. Intermedio, con proliferación de neumocitos mezclados con linfocitos y neutrófilos, organizando una membrana hialina residual (aumento original, × 100). C. Tarde, con proliferación de fibroblastos (aumento original, × 200). Tinción con hematoxilina-eosina.
Figura 3. Trombosis de arterias pulmonares de varios tamaños
A.Trombosis de una arteria pulmonar de tamaño medio dilatada sin infarto posterior. El tejido pulmonar circundante es en parte edematoso (aumento original, × 10). B. Una pequeña arteria pulmonar es obliterada por un trombo, que está infiltrado por neutrófilos (aumento original, × 100). C. Arteria pulmonar con trombosis e infarto y neumonía del tejido pulmonar circundante (aumento original, × 10; histología correspondiente a la Figura 1 , B). D. Microtrombos de arterias pequeñas en áreas de daño alveolar difuso (aumento original, × 100). Tinción con hematoxilina-eosina
Corazón
El peso del corazón varió de 280 g a 690 g (media, 483 g; peso normal, 250 a 350 g).Todos los pacientes tenían hipertrofia de ambos ventrículos, con predominio de la hipertrofia ventricular izquierda, que muestra un grosor de pared medido 1 cm por debajo de la válvula mitral que oscila entre 14 y 22 mm. La hipertrofia miocárdica se reflejó histológicamente por agrandamiento de miocitos con polimorfismo nuclear. En 10 pacientes, ambos ventrículos se dilataron masivamente. Fibrosis miocárdica irregular de diversa extensión en 10 pacientes.
Hígado
Se encontró esteatosis en todos los pacientes, involucrando 5% a 60% de los hepatocitos, predominantemente macrovesiculares.
Se detectó congestión crónica en 8 pacientes (73%). La necrosis hepatocitaria fue confluente y panlobular masiva en 1 paciente, focal en 2 pacientes (y asociada con trombosis venosa central en 1 paciente)
Las células de Kupffer se activaron en todos los pacientes y mostraron proliferación nodular en 70%. Se encontró colestasis con tapones biliares canaliculares en 7 pacientes. Hubo cambios en el portal en 9 pacientes e incluyeron un infiltrado linfocítico leve a moderado, pleomorfismo nuclear leve de colangiocitos y proliferación ductular con fibrosis septal portal o incompleta.
Riñones
Los hallazgos más frecuentes fueron alteraciones de los túbulos proximales que van desde la edema del epitelio tubular hasta la necrosis y los cambios regenerativos con el epitelio tubular aplanado.
Focalmente, los túbulos se rellenaron con masas proteicas. Se encontró nefrosclerosis benigna en todos los pacientes y glomeruloesclerosis nodular (síndrome de Kimmelstiel-Wilson) en 4 pacientes, de los cuales 3 tenían diabetes mellitus tipo 2.
Figura 4. Otros órganos involucrados.
A.Trombosis de una vena central con necrosis focal de células hepáticas a las 6 horas. Esteatosis macrovesicular y tapones biliares focales canaliculares (aumento original, × 100). B. Lesión tubular aguda que muestra necrosis y regeneración de los túbulos proximales. Algunos túbulos contienen material proteico (aumento original, × 200). C. Depleción linfocitaria de un ganglio linfático hiliar, con ausencia de centros germinales y vasos y senos dilatados (aumento original, × 40). D. El mismo paciente mostró hiperplasia adrenocortical con un patrón nodular (aumento original, × 20). Tinción con hematoxilina-eosina.
En conclusión, los pulmones pueden considerarse el principal órgano diana del COVID-19 grave, reaccionando con DAD y afectados por trombosis en arterias pulmonares subsegmentarias y segmentarias. La combinación de ambos fenómenos podría explicar el rápido deterioro clínico en COVID-19 grave y puede requerir una mayor expansión proactiva de las estrategias actuales de anticoagulación que también consideran dosis terapéuticas o incluso terapia trombolítica.
Posteriormente, estos cambios pulmonares severos parecen conducir a una falla multiorgánica que afecta especialmente a los riñones y, con menos frecuencia, al hígado. Se debe considerar la profilaxis estricta de la trombosis, los estudios de laboratorio y de imágenes cercanos, y la terapia anticoagulante temprana para casos sospechosos de trombosis arterial pulmonar o tromboembolismo venoso. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y desentrañar los mecanismos detallados involucrados en este amplio espectro de daño orgánico causado por el SARS-CoV-2.
BIBLIOGRAFÍA
Lax, S. F., Skok, K., Zechner, P., Kessler, H. H., Kaufmann, N., Koelblinger, C., Vander, K., Bargfrieder, U., & Trauner, M. (2020). Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series.Annals of internal medicine, 10.7326/M20-2566. Advance online publication. https://doi.org/10.7326/M20-2566